|
بحث درباره ی اثربخشی
داروهای ضدافسردگی و نیز عوارض آن ها (از قبیل بروز علایم ترک یا ایجاد گرایش به
خودکشی در مصرف کنندگان این داروها) در چند سال اخیر مورد توجه خاص قرار گرفته است.
انتشار نتایج چند متاآنالیز درباره ی این موضوعات نیز باعث شده که این مجادلات جزو
بحث های اصلی بسیاری از مجامع علمی روان پزشکی در بیاید. از سوی دیگر، توجه رسانه
های غیرتخصصی و برجسته ی دنیا به این مسأله منجر به فراگیر شدن این بحث حتا در بین
بیماران و مراجعان به روان پزشکان شده است.
یکی از مطالعات جدیدی که در این
زمینه منتشر شده و توجه زیادی را به خود جلب کرده است مطالعه ی کرش و همکاران (HTML
PDF) است که 26 فوریه ی 2008 در مجله ی PloS Medicine منتشر شده است. PloS Medicine
مجله ای است که مقالات آن مورد مرور همگنان قرار می گیرد و مطالب آن از سوی
کتابخانه ی عمومی علوم به طور آزاد در اختیار علاقمندان قرار می گیرد. این مطالعه
با روش شناسی استاندارد انجام شده و منجر به نتیجه گیری هایی شده است که مخالفان و
موافقان خود را داشته است. از جمله ی یادداشت هایی که بر این مطالعه نوشته شده است،
یادداشت مک آلیستر ـ ویلیامز است که ترجمه ی آن را در زیر مشاهده خواهید کرد. این
یادداشت از آخرین شماره ی مجله ی Evidence-Based Mental Health انتخاب و ترجمه شده
است.
مطالعه ی این یادداشت، علاوه بر آن که از نظر مرور و نقد یافته های
متاآنالیز کرش و همکاران درباره ی اثربخشی داروهای ضدافسردگی مفید است، نمونه ای
است از بررسی منتقدانه ی یک مطالعه ی مروری و متاآنالیز که در نوع خود می تواند
آموزنده باشد. البته ممکن است انتقاداتی را نیز بتوان به روش و نتایج این یادداشت
نیز وارد دانست.
سایت انجمن علمی روان پزشکان ایران از دریافت و انعکاس نظرات
همکاران محترم خود در این زمینه، برای گشایش باب مباحثات علمی در این پایگاه
استقبال می کند و در انتظار دریافت تحلیل ها و نظرات شما هستیم.
آیا
ضدافسردگی ها مؤثرند؟
یادداشتی بر مقاله ی "شدت اولیه ی افسردگی و سودبخشی
داروهای ضدافسردگی: متاآنالیز داده های ارایه شده به سازمان غذا و داروی امریکا"
نوشته ی کرش و همکاران
ر. ه. مک آلیستر ـ ویلیامز
انتشار این متاآنالیز
در رسانه های انگلیس پوشش فراوانی را به خود اختصاص داد. این امر مغایر با این
واقعیت بود که این مرور هیچ یافته ی جدیدی را گزارش نکرده است ـ ضدافسردگی ها
مؤثرند و اثربخشی آنها با افزایش شدت پایه ی افسردگی بیش تر می شود. اما این تصویری
نبود که در رسانه ها ارایه شد. بلکه نتایجی که نویسندگان گرفته بودند مورد توجه
شدید قرار گرفت و انتشار این مقاله ی مروری با برخورد احساساتی از سوی ویراستار
مجله ها و رسانه ها مواجه شد. درک کامل علت این اتفاق دشوار است. در سال های اخیر
ضدافسردگی ها در برخی زمینه ها (مثل علایم قطع یا ترک این داروها، و گرایش به
خودکشی در مصرف کنندگان این داروها) وجهه ی بدی پیدا کرده اند و نتیجه گیری های
نویسندگان این مقاله با همین نگرش به ضدافسردگی ها همراه بوده است ـ با این نگرش که
ضدافسردگی ها مؤثر نیستند.
این نخستین بار نیست که اروین کرش ، استاد روان
شناسی دانشگاه هال چنین طوفانی را درباره ی ضدافسردگی ها به راه انداخته است. پیش
از این نیز او در مقاله اش BMJ ادعا می کرد که داروهای ضدافسردگی اثرات بالینی قابل
توجه کمی دارند یا اصلاً این اثرات را ندارند. این نتیجه گیری شبیه نتیجه گیری همین
مقاله ی اخیر است، گرچه با دلایلی متفاوت حاصل شده است. برای درک آن که چه طور با
این یافته ها برخوردی احساساتی شده شده است، و به عقیده ی من این یافته ها مورد
سوءتعبیر قرار گرفته اند، مهم است که یافته های این متاآنالیز را از نتایجی که
نویسندگان آن گرفته اند جدا کنیم.
طراحی و روش مطالعه
متاآنالیزی که در
این مقاله توصیف شده است به طور دقیق و با روش شناسی استاندارد انجام شده است. هر
متاآنالیزی که بر داده های منتشرشده انجام شود، در معرض خطر سویمندی انتشار است
(یعنی مطالعاتی که نتایج مثبت داشته اند، احتمال بیشتری دارد که به وسیله ی
نویسندگان برای انتشار ارایه شوند و به وسیله ی ویراستاران مجلات پذیرفته شوند).
کرش و همکاران اش، برای اجتناب از این سویمندی، از تمام داده های مربوط به تمام
کارآزمایی هایی استفاده کردند که برای 6 داروی ضدافسردگی جدید (فلوکستین،
ونلافاکسین، پاروکستین، سرترالین و سیتالوپرام) به سازمان غذا و داروی امریکا ارایه
شده بود. بر اساس قاعده ای در FDA آن تمام مطالعات کنترل شده ی مربوط به یک مورد
مصرف خاص هر دارو، فارغ از آن که این یافته ها مثبت بوده اند یا منتشر شده اند یا
نه، باید بهFDA ارایه شود. اما در 5 مطالعه از این مطالعات امکان تعیین میانگین
پایانی برای نمرات مقیاس های درجه بندی افسردگی (میزان مورد استفاده در تحلیل برای
بررسی پی آمد درمان) وجود نداشت. نویسندگان به جای آن که صرفاً این مطالعات را از
متاآنالیز خارج کنند، تصمیم گرفتند که برای به حداقل رساندن خطر سویمندی، ضدافسردگی
هایی که مجموعه¬ی کامل داده های شان را در اختیار نداشتند، از مطالعه خارج کنند.
بنابراین، این متاآنالیز در واقع بر روی 35 کارآزمایی (5 کارآزمایی فلوکستین، 6
کارآزمایی ونلافاکسین، 8 کارآزمایی نفازودون و 16 کارآزمایی پاروکستین) انجام شده
است.
تمام مطالعات واردشده در این متاآنالیز مربوط به درمان حاد و با طول مدت 4
تا 8 هفته بودند (اغلب به مدت 6 هفته). توجه به این موضوع اهمیت دارد که اغلب این
مطالعات در بیماران سرپایی انجام شده بود. در این مقاله گفته شده است که دو
کارآزمایی از این کارآزمایی ها در بیماران بستری و سه کارآزمایی در بیماران سرپایی
و بستری بوده است، در حالی که 39 کارآزمایی در بیماران سرپایی انجام شده بود.و روشن
نیست که این اعداد را چه طور می توان با 35 مطالعه ای که در متاآنالیز نهایی وارد
شده اند ربط داد.
درک این که پی آمدهای اولیه در این متاآنالیز چه بوده و چه
طور انتخاب شده است اهمیت دارد. این امر با ادعای قبلی این نویسندگان در این زمینه
و درباره ی کاربرد پی آمدهای طبقه ای (مثل پاسخ به درمان در مقابل عدم پاسخ) ارتباط
دارد [2]. گفته شده است که اگر توزیع درجات شدت بیماری تنها به میزان کمی تغییر کند
(مثلاً کاهش یک نمره در مقیاس درجه بندی افسردگی همیلتون )، اما نقطه ی قطع برای آن
پی آمد طبقه ای به دقت انتاب شود، می تواند چنین به نظر برسد که درمان باعث افزایش
زیادی در درصد پاسخ دهندگان شده است. این مقاله ی مونکریف و کرش با سیلی از چالشها
مواجه شده بود (..... را ببینید). به هر حال این ادعا از نظر آماری صحیح است و همین
موضوع منطق مؤسسه ی ملی برای سلامت و تعالی بالینی (NICE) را در راهنمای بالینی
افسردگی [3] تشکیل می دهد که در آن از قبل تصمیم گرفته شده که به جای استفاده از پی
آمدهای طبقه ای، اثربخشی بالینی ضدافسردگی ها را با مقایسه ی نمرات پایانی مقیاس
های درجه بندی مقایسه کنند. برای آن که از نظر NICE تفاوت دارو با دارونما از نظر
بالینی قابل توجه شمرده شود، باید این تفاوت حداقل معادل 3 نمره در HDRS باشد. به
طور مشابه، NICE می گوید که تفاوت استانداردشده ی میانگین ، d (تفاوت دو میانگین
تقسیم بر انحراف معیار تجمعی آنها) باید معادل 5/0 یا بزرگتر از آن باشد (تعریف
استاندارد برای اندازه ی تأثیر "متوسط").در این مقاله ی مروری همین معیارها به
عنوان نقاط قطع مورد استفاده قرار گرفته اند، گرچه باید توجه داشت که این معیارهای
NICE کاملاً قراردادی هستند.
نتایج متاآنالیز
در 35 کارآزمایی تحلیل
شده در این مطالعه 3292 بیمار به درمان فعال و 1841 بیمار به درمان با دارونما به
طور تصادفی وارد شده اند. این تحلیل نشان می دهد که افراد درمان شده با داروهای
ضدافسردگی به طور میانگین 60/9 نمره بر اساس HDRS کاهش داشته اند، در حالی که
افرادی که با دارونما درمان شده بودند 80/7 نمره کاهش داشتند و تفاوت آن ها 80/1
بوده است. این تفاوت از نظر آماری معنادار بوده است، اما سه نمره ی منظورشده در
معیار NICE برای اثربخشی معنادار بالینی را براورده نمی کند. به طور مشابه تفاوت
استانداردشده (d) برای ضدافسردگی ها برابر 24/1 و برای دارونما برابر 92/0 بوده است
که اندازه ی تأثیر آن معادل 32/0 می شود که پایین تر از نقطه ی قطع 5/0 است که NICE
برای این منظور در نظر گرفته است.
تحلیل ثانوی نتایج نشان داد که طول مدت درمان
در مطالعه و داروهای مختلف ضدافسردگی در این نتایج تأثیری نداشته است، گرچه تفاوت
میانگین برای این چهار ضدافسردگی تا حدودی با هم اختلاف دارد (d برای ونلافاکسین =
42/0، برای پاروکستین = 47/0، برای فلوکستین = 22/0 و برای نفازودون = 21/0) اما
اثر شدت پایه¬ی افسردگی بر پاسخ دهی به ضدافسردگی در مقایسه با دارونما معنادار
بود. داده های این مقوله تنها در ارتباط با نمرات تفاوت استانداردشده ی میانگین
ارایه شده اند. نمرات تقریبی پایه ی همیلتون در تمام این مطالعات (به جز یکی) بین
23 تا 30 بوده است و سطوح مشابهی از بهبود (d در حدود 24/1) را فارغ از شدت اولیه
نشان داده اند. در یک مطالعه ی متفاوت از نظر پایین بودن شدت پایه ی افسردگی (HDRS
تقریباً برابر 17)، d برای داروی فعال کوچک تر بوده است. در تمام مطالعات بهبود در
نتیجه ی دارونما با افزایش شدت پایه ی افسردگی کاهش می یافت. وقتی شدت پایه ی
افسردگی بیش از نمره ی 28 در مقیاس HDRS باشد، تفاوت بین ضدافسردگی و دارونما
بالاتر از معیار NICE یعنی d ? 0.5 براورد می شود.
کرش و همکارانش انتشار
یافتنِ داده هایی که از FDA به دست آورده بودند را نیز مورد بررسی قرار دادند.
حداقل در یک مطالعه از مطالعاتی که منتشر شده بودند، داده های گزارش شده ناهمسانی
های متعددی یا آن چه به FDA تحویل داده شده بود داشتند، که اغلب شامل تفاوت هایی
جزیی در تعداد بیماران گزارش شده در مطالعه ها بود.
نتیجه گیری نویسندگان
نویسندگان اظهار می کنند که آنان چنین یافته اند که "اثربخشی داروهای ضدافسردگی
تنها در کارآزمایی هایی از نظر بالینی معنادار بوده اند که شامل بیماران دچار
افسردگی بسیار شدید باشند، و این الگو ناشی از کاهش پاسخ به دارونما است و نه
افزایش پاسخ به دارو". توصیف آنان از طبیعت بسیار شدید افسردگی بیماران این
متاآنالیز بر مبنای توصیف انجمن روان پزشکی امریکا است که نقطه ی قطع HDRS برابر یا
بیش از 23 را افسردگی "بسیار شدید" تلقی می کند.
تقریظهایی بر نتیجه گیری
نویسندگان
بی شک یافته های این تحلیل، تا جایی که به مطالعات واردشده در آن
مربوط است، دقیق هستند. گزینش مجموعه ی داده ها بر اساس استدلال منطقی برای اجتناب
از سویمندی انتشار بوده است. اما این تحلیل تمام داده های محتمل از مطالعاتی که بعد
از ارایه به FDA تکمیل شده اند را در بر نمی گیرد. به هر حال، این متاآنالیز به طور
مشابه با بسیاری از تحلیل های قبلی (ازجمله مطالعه ی انجام شده توسط خود NICE) نشان
می دهد که ضدافسردگی ها به طور معناداری بهتر از دارونما عمل می کنند. به علاوه،
همچون شواهد قبلی، تفاوت دارو دارونما با افزایش شدت پایه ی بیماری افزایش یافته
است [5]. نتیجه گیری نویسندگان این مقاله که این امر ناشی از کاهش پاسخ دهی به
دارونما است و نه افزایش تأثیر دارو کاملاً سفسطه آمیز است، چرا که میزان تأثیر
درمانی در واقع تفاوت بین داروی فعال و دارونما است، و نه پاسخ مطلق به داروی فعال.
ادعاهای متعاقب آن که درباره ی نتایج مطالعه انجام شده است در مقوله ی مسایل
معناشناختی هستند: شدت افسردگی و معناداری بالینی چگونه تعریف می شود. گرچه کرش و
همکارانش تعریف APA را برای افسردگی "بسیار شدید" (HDRS>23) به کار برده اند،
این نقطه ی قطع یک عدد پذیرفته شده ی همگانی نیست. دیگران HDRS حداقل 30 را نشان
دهنده ی افسردگی شدید دانسته اند [6]. فارغ از درستی یا نادرستی این مجادله، نمی
توان زبان به کاررفته در نتیجه گیری این مقاله را پذیرفت که تنها "شدیدترین بیماران
افسرده" هستند که پاسخِ معنادار بالینی به ضدافسردگی ها نشان می دهند. حداکثر 2
مطالعه از 35 کارآزمایی بررسی شده در این متاآنالیز در بیماران بستری انجام شده اند
و تقریباً در همه ی کارآزمایی های بالینی انجام شده در ضدافسردگی ها گرایش به
خودکشی جزو معیارهای خروج از مطالعه محسوب می شود. بسیاری از مطالعات این متاآنالیز
در امریکا انجام شده اند. این مطالعات غالباً متکی بر جذب بیماران از طریق آگهی
هستند و ممکن است به این دلیل به مطالعه پیوسته باشند که دارو یا خدمات رایگان
دریافت کنند. ادعا شده که در این گونه کارآزمایی ها گرایشی برای بالاتر گزارش کردنِ
نمرات پایه ی HDRS توسط بیماران وجود دارد تا از این طریق بتوانند وارد مطالعه
شوند.
از نظر معناداری بالینی، NICE از قبل حداقل تفاوت پایانی میانگین
ضدافسردگی ـ دارونما را برابر سه نمره ی HDRS تعیین کرده است. چنان که قبلاً اشاره
شد، این عدد کاملاً قراردادی و اختیاری است و بر مبنای شواهدی غیر از دیدگاه گروه
تدوین کننده ی راهنماهای بالینی نبوده است که معتقد بودند در شرایط بالینی هر
تغییری کمتر از این میزان به سختی در یک بیمار منفرد قابل مشاهده است. به هر حال،
مسایل زیادی در ارتباط با کاربرد این معیار برای داده های به دست آمده از کارآزمایی
های کنترل شده ی تصادفی (RCTs) وجود دارد. RCTها تنها ابزارهایی تجربی برای آزمودن
فرضیه هستند و طراحی مناسبی برای ارزیابی اثربخشی بالینی ندارند. علت این امر آن
است که پاسخ به یک دارو (یعنی تغییر در نمره ی مقیاس درجه بندی در پایان کارآزمایی
در مقایسه با نمره ی پایه) در یک RCT در نتیجه ی فرایندهای متعددی حاصل می شود.
نمرات افراطی در آغاز کارآزمایی می تواند در میانگین تأثیر بگذارد، ممکن است
سویمندی اندازه گیری وجود داشته باشد و ممکن است بیماری خودبه خود بهبود یابد. در
RCT سعی می شود این مشکلات از طریق تصادفی سازی کنترل شود. همچنین ممکن است بهبود
مشاهده شده ناشی از شرطی شدنِ بیماران (و پزشکان) برای مشاهده ی پاسخی خاص باشد و
نیز این که بروز هر "عارضه ی جانبی" نشان دهنده ی مصرف داروی فعال توسط بیمار تلقی
شود این فرایندها در اساس "اثر دارونما" هستند و در RCTها از طریق ناآگاه سازی
بیماران و سنجش گران کنترل می شود. در پایان، داروی فعال به تنهایی، دارای اثر
درمان بخش اختصاصی است. اثر درمانی اختصاصی از طریق کم کردنِ پاسخ به دارونما از
پاسخ به دارو محاسبه می شود. فرضیه ی صفر آن است که این تفاوت برابر صفر است. برای
آن که داده های RCT از نظر آماری به طور دقیق بررسی شود، تحلیل این داده ها بر
مبنای "قصد درمان" انجام می شود و تمام بیمارانی که به طور تصادفی وارد مطالعه شده
اند را در بر می گیرد. این امر باعث می شود که در مقایسه با تحلیل "پیش پروتکل" (که
پی آمد درمان را در بیمارانی بررسی می کند که مطالعه را کامل کرده اند) اندازه ی
تأثیر کوچکتری به دست آید. حداقل دو دلیل خاص برای میزان بالای پاسخ به دارونما در
این متاآنالیز وجود دارد که ممکن است نشان دادن اثر درمانی ضدافسردگی ها را دشوار
کرده باشد. نخست، چنان که قبلاً شرح داده شد، بیمارانی که در امریکا جذب RCTها می
شوند ممکن است اختصاصاً بعد از نمرات پایه ی احتمالاً اغراق شده ای که برای ورودشان
گزارش می کنند، در آغاز مطالعه کاهشی در نشانه ها را نشان دهند. دوم، به طور کلی در
این متاآنالیز در ازای هر بیمار درمان شده با دارونما، دو بیمار درمان شده با
ضدافسردگی وجود داشته است. اگر بیماران در دوسوم موارد شانسِ گرفتنِ داروی فعال را
داشته باشند، در مقایسه با این که فقط 50 درصد این شانس را داشته باشند، میزان پاسخ
به دارونمایشان بیش تر خواهد بود.
در کار بالینی ما به دنبال آن هستیم که در
مصرف درازمدت دارو، چه عاید بیمار خواهد شد (مسأله ی ایمنی دارو امری جدا است). به
علاوه، اگر بیمار بهبود یابد، این موضوع که پاسخ درمانی بیمار به خاطر اثر دارونما
یا اثرات داروشناختی اختصاصی بوده است یا نه اهمیت چندانی ندارد. این بدان سبب است
که تجویز دارونما از نظر اخلاقی امکان پذیر نیست، و در صورتی که پزشک باور نداشته
باشد که دارویی فعال تجویز می کند، اگر هم تجویز شود کارآیی کمتری خواهد داشت. هم
چنین باید به این نکته هم توجه داشت که اغلب درمان های روان شناختی از طریق مقایسه
ی نتایج با گروه شاهد "فهرست انتظار" یا "درمان معمول" ارزیابی شده اند. با این کار
اثر درمانی هر مداخله با هر گونه پاسخ دارونما ترکیب می شود. اگر داروهای ضدافسردگی
هم به طرز مشابهی ارزیابی می شدند، تفاوت بین نمرات پایانی HDRS احتمالاً در اغلب
RCTها بیش از سه نمره می شد. در داده های تحلیل شده در اینجا، کم-ترین میزان بهبود
با ضدافسردگی ها 6 نمره¬ی HDRS بوده است.
نکته ی قابل توجه در این متاآنالیز
تفاوت مختصر بین داده های منتشرشده و داده های ارایه شده به FDA است. رسانه ها در
زمان گزارش این مطالعه، توجه خاصی بر مسأله ی داده های پنهان کرده بودند ـ یعنی بر
این مسأله که شرکت های داروسازی مطالعات منفی را متتشر نمی کنند. این مسأله بسیار
مهم است، گرچه باید توجه داشت که هیچ یک از داده های این مطالعه "پنهان" نشده بودند
و تمام آن ها به مراجع نظارتی امریکا ارایه شده بودند. به هر حال، به این موضوع
باید توجه شود که داده های ارایه شده دقیقاً همان¬ها نبوده اند که منتشر شده بودند.
نتیجه گیری
باید توجه داشت که افراد مختلف از داده های یکسان نتیجه
گیری های کاملاً متفاوتی می کنند. من، به عنوان یک روانپزشک متخصص در زمینه ی تدبیر
اختلالات خلقی، تاکنون برای بیماران ام ضدافسردگی تجویز کرده ام و از این به بعد هم
خواهم کرد. من معتقدم که این داروها مؤثرند و در بسیاری از بیماران نسبت خطر به
منفعت قابل قبولی دارند. پروفسور کرش مدت ها است که ادعا کرده است داروهای
ضدافسردگی مؤثر نیستند یا ارزش محدودی دارند. داده های این متاآنالیز به FDA ارایه
شده اند. آنان بر اساس مطالعه ی خودشان نتیجه گرفته اند که این داروها مؤثرند و
باید اجازه ی فروش برای استفاده از آن ها در بیماران افسرده داده می شد، و این
نتیجه ای است که مراجع نظارتی اروپا خود به طور جداگانه به آن رسیده اند.
تهیه و تنظیم:دکتر سامان توکلی منبع: انجمن علمی روانپزشکان ایرانی | 
